Mecanismos moleculares de la eficacia de las nuevas terapias en mieloma múltiple

por: Humberto Martinez. Médico Internista. Residente de Hematología. Universidad Nacional de Colombia

La Dra. Giada Bianchi e Irene M. Ghobrial del departamento de Medicina Interna de la clínica Mayo y departamento de Oncología médica del instituto Dana-Farber de la escuela de medicina de Harvard presentan una excelente revisión de los mecanismos moleculares de las nuevas terapia en mieloma
El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más frecuente, siendo el 10% de todos ellos. Actualmente se considera incurable y es responsable del 2% de las muertes por cáncer. A pesar de lo anterior, y debido a la introducción de nuevas moléculas como el Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida la supervivencia global en mieloma ha aumentado desde 2 a 3 años hasta 7 a 8 en las últimas décadas. Paradójicamente el camino al uso de estas moléculas fue difícil en el entendido de que al usarlas superaron las expectativas en cuanto al control de la enfermedad. Lo anterior posiblemente sea debido al pobre entendimiento de la biología del mieloma múltiple.
El mieloma múltiple se caracteriza por unas respuestas mal-adaptativas que involucran el microambiente de la médula ósea el cual cumple el papel de servir de soporte para el crecimiento de las células tumorales, incrementar la supervivencia y posiblemente favorecer la resistencia a medicamentos.

A pesar de que se considera que las mutaciones genéticas determinantes para el desarrollo de la enfermedad se encuentran en las células plasmáticas diferenciadas, se conoce que estas mutaciones pueden iniciar tan temprano como en el estadio de célula pre B. Sin embargo se considera actualmente que el mieloma múltiple es la contraparte maligna de las células plasmáticas de vida larga. Estas últimas se caracterizan representar solo el 0.5% de las células mononucleares en la médula ósea y pueden permanecer en ella por décadas y son responsables de la memoria inmunológica.

Uno de los mecanismos que de forma importante están involucrados en la supervivencia de estas células tiene que ver con el mecanismo de respuesta a proteínas no plegadas. El mieloma se caracteriza por un incremento en la síntesis de proteínas y debido a la esta producción incrementada de proteínas se genera un mal plegamiento en el retículo endoplásmico que de no funcionar llevaría a la muerte de la célula. El mecanismo de respuesta a proteínas no plegadas es fundamental además para la diferenciación celular de los plasmocitos a través de la molécula conocida como XBP1 de splicing que en la actualidad es blanco terapéutico de estudio no solo en si misma sino en las moléculas que desencadenan su producción como el IRE 1 también conocido como ERN que es un sensor de estrés en el retículo endoplásmico. Estudios en modelos murinos demuestran que la delección inducible de XBP1 lleva a incremento de la apoptosis de células tumorales y paro en el ciclo celular, pero además aumento en la propensión a la senescencia.

Otro mecanismo importante como blanco terapéutico es de las chaperonas moleculares. Estas moléculas son importantes en la estabilización y soporte de los nuevos péptidos sintetizados para alcanzar las formas terciaria y cuaternaria generando en las células proteostasis. Inhibir estas chaperonas moleculares lleva a un estado de proteotoxicidad y este es un mecanismo especialmente atractivo en mieloma. Moléculas que intervienen en este mecanismo como la retaspimicina han tenido modesta actividad en estudios fase I siendo necesario en este sentido tener un mayor entendimiento de otros mecanismos posibles involucrados.

El sistema Ubiquitin-proteosoma es otro mecanismo molecular que se puede impactar en mieloma mútiple y de hecho existen moléculas ya en uso clínico que inhiben la actividad de este sistema y que en la clínica han tenido un impacto muy favorable en el incremento de la supervivencia de pacientes que padecen la enfermedad. El Bortezomib; aprobado en 2003 para enfermedad recaída y en primera línea en 2008; es un derivado del ácido borónico que tiene la capacidad de inhibir las unidades b5 y b1 del proteosoma de forma reversible, moléculas como el Carfilzomib lo hacen de forma irreversible y además lo hace en el Inmuno-proteosoma. Otros mecanismos que se han propuesto por los cuales el Bortezomib induce la apoptosis son la disrupción del microambiente de las células de mieloma y la estabilización del IKB en la vía del Factor nuclear Kappa Beta. Los mecanismos por los cuales se genera resistencia a Bortezomib son la disminución de la carga de proteínas poliubiquitinadas y el aumento de la actividad del proteosoma.

Más allá del proteosoma existen alternativas como los inhibidores de Histona desacetilasa (HDAC) particularmente la 6. A pesar de que regularmente se conocen como terapias que impactan en los mecanismos epigenéticos de la regulación de la expresión génica; en el mieloma su mecanismo principal se conoce que es el del bloqueo de la formación del agregosoma (aggresome en Inglés), que es un mecanismo determinante como escape molecular para limitar la acumulación de proteína poliubiquitinada y así de la proteotoxicidad. El Vorinostat y el Panobinostat son moléculas que evitan que se forme el agregosoma, este último con un ensayo clínico fase 3 en combinación con Bortezomib y dexametasona en mieloma múltiple refractario o recaído.

Hay datos controversiales en cuanto a que la autofagia que puede ser un mecanismo de doble comportamiento, uno proteolítico y otro de muerte celular, sugiriendo que su inhibición o inducción pueden tener efecto anti mieloma. Varias moléculas han probado ser efectivas en el espectro de la inducción de la autofagia, un ejemplo es la Rapamicina a través de la inhibición de mTOR y el Bortezomib por sí mismo.

En la década pasada ha habido un entendimiento progresivo del papel del microambiente de la médula en la patogénesis del mieloma múltiple. El contacto de las células de mieloma; que se localizan en nichos especializados; con la matriz extracelular podría jugar un papel preponderante en la resistencia a los medicamentos. Para esto se requiere un eje CXCR4/CXCL12 intacto, esta última expresada constitutivamente en células de mieloma. El bloqueo de este eje por ejemplo con Plerixafor ha mostrado sensibilizar los plasmocitos tumorales a la quimioterapia en estudios preclínicos.

 

El mieloma múltiple se caracteriza por lesiones líticas óseas, fracturas patológicas e hipercalcemia. El remodelamiento óseo en mieloma está a favor de los osteoclastos y aún más por la actividad aumentada de RANK ligando. Estudios han mostrado que se podría impactar a través de bloquear la interacción maladaptativa de las células de mieloma con los osteoclastos, esto se logra con el uso de bifosfonatos particularmente el ácido zolendrónico que ha mostrado en modelos murinos actividad anti mieloma también con denosumab que bloquea a RANK ligando, el DKK1 que bloquea la vía Wnt beta catenina e inhibidores de CCR1 que se oponen a la acción de los osteoclastos, así como con osteoprotegerina.

El papel de la hipoxia ha fascinado a los científicos en los 50 años pasados con la idea de que se puede alcanzar el blanco dada la baja tensión de oxígeno de los tumores. Los factores inducibles por hipoxia llevan a cabo una compleja vía de señalización en respuesta a la baja tensión de oxígeno. La respuesta a esto es la neo-angiogenesis y la migración celular. La expresión de CXCR4 parece estar inducida por estos factores. Dadas estas observaciones hay un gran interés en inhibir estos factores para reducir el tráfico celular de células de mieloma. Hay estudios en este sentido en curso sobre todo en neoplasias sólidas.

El año 1999 marca un hecho histórico para los pacientes con mieloma. La Talidomida que es un medicamento teratogénico que se usó en el tratamiento de las náuseas en el embarazo fue introducido para el tratamiento del mieloma múltiple. Fue un hecho histórico para pacientes con mieloma múltiple a pesar de que produce neuropatía y TVP. Lenalidomida y pomalidomida con menores efectos en este sentido, tienen propiedades antiangiogénicas, inhibición de liberación de citoquinas, factores de crecimiento, caspasas, paro del ciclo celular y aumento de la actividad de NK y linfocitos T CD8. Lenalidomida muestra una gran actividad incluso en pacientes resistentes a Talidomida, tiene menos neuropatía y TVP pero mayor probabilidad de citopenias y de segundas neoplasias. En 2006 se aprobó para segunda línea y en un estudio muestra su efectividad en mantenimiento.

Los avances en la biotecnología y la ingeniería médica con un mejor entendimiento del sistema inmunológico han jugado un papel fundamental en el desarrollo de nuevos medicamentos. Varios blancos terapéuticos se han identificado (Por ejemplo CS1, CD38, CD40, CD74, CD70), varios de estos en estudios clínicos en desarrollo. Ejemplos de esto son el elotuzumab anti CS1, y daratumumab anti CD38. Así mismo se han desarrollado medicamentos con caracterización de pequeñas moléculas y cuyo mecanismo involucra el bloqueo de mTOR, moléculas como deptor que esta sobre expresado en las translocaciones clásicas de mal pronóstico de mieloma como t (11:14), t(6:14) y t(14:16) con feed back negativo sobre Pi3k/AKT.

 

En conclusión en las pasadas dos décadas se han dado importantes avances en el entendimiento del mieloma, especialmente en lo que tiene que ver con el microambiente. En el futuro se espera tener terapias más efectivas y menos tóxicas.

¿Complicaciones tardías de las terapias en Cáncer o complicaciones olvidadas?

Revisión de : Risk of Diabetes Mellitus in Long-Term Survivors of Hodgkin Lymphoma
Frederika A. van Nimwegen, Michael Schaapveld, Cecile P.M. Janus, Augustinus D.G. Krol, John M.M. Raemaekers, Leontien C.M. Kremer, Marilyn Stovall, Berthe M.P. Aleman, and Flora E. van Leeuwen

Journal Of Clinical Oncology VOLUME 32,NUMBER 29,OCTOBER 10 de 2014

Autor: Jheremy Reyes Castellanos

Internista – Hematólogo

Instituto Nacional de Cancerología – Bogotá, Colombia

 


Todas las intervenciones en medicina tienen beneficios y riesgos; en principio, el arte médico debe tomar en consideración ambos aspectos, así mismo, realizar un consolidado epistemológico que efectue la toma de la mejor decisión junto al paciente. Las terapias empleadas en el tratamiento del Cáncer como la radioterapia y quimioterapia, tiene numerosos beneficios, los cuales han cambiado la historia natural de las multiples  enfermedades neoplásicas hematológicas. Las complicaciones son tomadas en consideración, pero hay una tendencia habitual a tener en cuenta las posibilidades de presentar efectos adversos inmediatos y secundarios tempranos, frente a las complicaciones tardías.

En la actualidad, hay un claro interés en evaluar la incidencia de complicaciones tardías en los tratamientos antineoplásicos. Un grupo prototipo para este modelo de estudios, son los enfermos diagnosticados con Linfoma Hodgkin dada su expectativa de vida, que se refleja en una supervivencia global a 10 años de un 80%, porcentaje con el que se puede evaluar diferentes impactos e intervenciones de salud.

El trabajo de investigación del Dr. Van Nimwegen, publicado en el Journal of clinical Oncology (JCO), Riesgo de diabetes Mellitus en pacientes supervivientes a largo plazo de linfoma Hodgkin, es un claro ejemplo de las expectativas relacionadas al impacto tardío de la radioterapia; es un estudio observacional tipo análisis de cohortes retrospectivas, en donde se reclutan las historias clínicas de 2264 pacientes tratados por Linfoma Hodgkin entre 1965 y 1995, diagnosticados antes de los 51 años, con una mediana de seguimiento de 21.5 años en cinco centros Holandeses; con el objetivo de identificar factores de riesgo para Diabetes Mellitus relacionados con el tratamiento en esta población. Se realiza un análisis multivariado mediante regresión Cox, encontrando que 157 pacientes, a quienes se le administro dosis acumulada de 36 Gy de radioterapia infradiafragmática, desarrollaron Diabetes Mellitus, lo que equivale a una incidencia acumulada de 8.3% a los 30 años de seguimiento. El principal factor de riesgo fue la irradiación paraaortica y esplénica.

El reporte de ésta investigación es precedido de dos estudios en población pediátrica, donde se encontró una clara incidencia de complicaciones cardiovasculares relacionas a la quimioterapia y radioterapia en un amplio espectro de neoplasias infantiles. Aunque en la actualidad es poco frecuente que se use radioterapia infradiafragmatica para pacientes con linfoma Hodgkin; el estudio mencionado es una alerta para el personal que manejamos pacientes bajo estas condiciones, así como un incentivo para investigaciones futuras acerca de la prevalencia de complicaciones tardias de los agentes contra el cáncer. Es de esperar la llegada de estudios que evalúen el riesgo cardiovascular y la mortalidad relacionada en otros tipos de enfermedades hematológicas. En cuanto a las debilidades encuentro un déficit en la relación al principal factor de riesgo relacionado con Diabetes Mellitus como es la Obesidad, resaltado por los autores, no se realizó el diagnostico de ésta condición al diagnóstico del Linfoma, sino al finalizar la recolección de los datos, aspecto que se puede convertir en un sesgo de selección. La pregunta a plantearse sería ¿debemos realizar tamizaje para Diabetes Mellitus a estos pacientes con Linfoma Hodgkin llevados a radioterapia infradiafragmática?  Pienso que es necesario, mi preocupación es que los pacientes que tienen riesgo a presentar esta condición relacionada al tratamiento probablemente no sean valorados por el especialista en hematología sino por médicos de cuidado primario, motivo por el que quiero hacer extensivo este estudio.

R-EPOCH golpea de nuevo

El R-EPOCH demuestra mayores porcentajes de respuesta completa y mejor supervivencia libre de evento comparado con R-CHOP en pacientes con Linfoma con Doble-Hit

 

Los avances en el entendimiento de la biología de los linfomas, han permitido reconocer sub-grupos de pacientes con Linfoma B difuso de células grandes (DLBCL) con un comportamiento clínico distinto y un pronóstico particularmente pobre. Dentro de este grupo, los pacientes que presentan anormalidades simultaneas en los genes MYC y BCL2 o BCL6, representan un grupo de pacientes con menores porcentajes de respuesta al tratamiento inicial y una menor supervivencia, en los cuales es urgente el desarrollo de nuevas alternativas de tratamiento.

 

La identificación de los rearreglos en los genes mencionados, puede realizarse por diferentes metodologías, de las cuales la más frecuentemente utilizada es la citogenética en nucleós interfásicos por hibridación in-situ (FISH). Es importante realizar la técnica con las sondas con el diseño adecuado, siendo fundamental que para MYC y BCL6 los cuales pueden verse involucrados en translocaciones promiscuas que implican múltiples regiones génicas como compañeros, el diseño de la sonda sea del tipo Break-Apart el cual permite identificar que existe una translocación o amplificación independiente del gen compañero.

 

Existen pocos estudios que hayan abordado el tratamiento de un grupo significativo de pacientes con este tipo de linfoma y por tanto no existe un tratamiento considerado estándar, siendo la mayoría de los pacientes tratados con quimioterapia R-CHOP al momento del diagnóstico.

 

De forma reciente, el grupo de MD Anderson ha publicado su experiencia del tratamiento de pacientes con linfoma con doble-hit (Oki et al., 2014). En un grupo de 129 pacientes atendidos entre los años 2003 a 2013, los resultados del tratamiento con quimioterapia R-EPOCH fueron mejores en términos de respuesta completa y supervivencia global y libre de evento. Los porcentajes de respuesta completa del grupo de pacientes tratados con R-CHOP fueron claramente insatisfactorios siendo tan solo del 40% contra el 68% de los pacientes tratados con R-EPOCH o con R-HyperCVAD. Sin embargo, aun con las mayores tasas de respuesta completa en los pacientes tratados con R-HyperCVAD la supervivencia libre de evento fue superior en el grupo de pacientes tratados con R-EPOCH (A 3 años EFS de 20% en R-CHOP; 67% en R-EPOCH y 32% en R-HyperVCVAD. De igual forma, la supervivencia global fue superior en el grupo de R-EPOCH, siendo de 35%, 76% y 40% en el grupo de R-CHOP, R-EPOCH y R-HyperCVAD respectivamente.

 

Una de las características que limita el análisis de este estudio es el hecho que la mitad de los pacientes del grupo de R-EPOCH recibió trasplante como parte del tratamiento inicial contra el 4% y 8% de los pacientes de los grupos de R-CHOP y de R-HyperCVAD. Aunque los autores sostienen que el hecho que el trasplante fue mas frecuente en el grupo de R-EPOCH al parecer por la mayor tasa de respuesta completa y que los pacientes que lograron remisión completa tuvieron igual pronóstico con o sin trasplante, esto no explica porque el grupo de pacientes tratado con R-HyperCVAD tuvo una menor supervivencia libre de evento y global, teniendo un idéntico porcentaje de respuesta al R->EPOCH y un número similar de pacientes. Esto resalta las dificultades del diseño retrospectivo y el hecho de no tener controladas las variables que pueden estar generando confusión. Aún con estas limitaciones, este autor comparte con el grupo que publica el documento, el concepto de que el R-CHOP es insuficiente en estos pacientes y que se requiere otra estrategia. El R-EPOCH es un esquema ampliamente conocido y en general bien tolerado pero tiene una mayor toxicidad que es en general manejable. Con los resultados de este estudio se debe considerar incluir a los pacientes en este esquema de tratamiento quedando entonces varias preguntas por resolver, dentro de las cuales planteo las siguientes:

 

  1. Si el objetivo es incrementar la intensidad del esquema ¿Deberíamos considerar utilizar el R-EPOCH con dosis ajustada como lo usamos en Linfoma Primario del Mediastino y Linfoma Mediastinal de la zona gris ?
  2. ¿ Se debe considerar trasplante en primera línea de tratamiento aún en pacientes con respuesta completa, en particular aquellos con respuesta metabólica completa
  3. ¿ Deberíamos como afirman los autores considerar que este esquema debe ser el estándar en pacientes con linfoma con doble-hit como lo proponen los autores fuera del contexto experimental ?

 

Aún parece no haber claridad para estos y otros interrogantes. Aún así, el R-EPOCH golpea de nuevo y esta vez lo hace por partida doble. (Doble-hit)

 

L. Enciso.

Revisión: The Bone Marrow Niche for hematopoietic stem cells (Morrison, S. J., & Scadden, D. T. (2014). Nature, 505(7483), 327–34. doi:10.1038/nature12984)

Nuestro concepto del nicho de las células *stem” hematopoyéticas (HSC) como una estructura funcional, constituida por diferentes tipos celulares y una red de regulación humoral específica, ha facilitado nuestra compresión de la biología del trasplante y de la leucemogénesis. Durante el desarrollo, el nicho de estas células pasa por diferentes regiones como el saco vitelino, la región AGM, la placenta, el hígado fetal y finalmente la médula ósea. Nuestro concepto de la existencia de un “nicho osteoblástico” y un “nicho vascular”, se ve claramente confrontada con la publicación realizada por Morrison et Al.

Luego de una excelente revisión histórica los autores plantean los siguientes conceptos:

1. Un nicho es definido por anatomía y función: un microambiente tisular que directamente mantiene y regula una clase particular de célula stem.

2. Los experimentos iniciales para definir las células que se encuentran en vecindad del las HSC fueron complejos por las dificultades para caracterizar las propias HSC. La combinación de CD150+ con un CD48- y un CD41-, permitió por fin tener una fracción purificada.

3. La mayoría de las células HSC con este inmunofenotipo, se localizan adyacentes a los sinusoides o dentro de cinco diámetros celulares de un sinusoide

4.  Menos del 20% de las HSC se localizan en el endostio.

Uno de los hallazgos experimentales mas interesantes es que en  ratones irradiados mostraron  las HSC se localizan luego del trasplante en el endostio. Esto favorecería la hipótesis de que esta región es particularmente relevante para el mantenimiento de la hematopoyesis.  Sin embargo un hallazgo central es que la radioterapia daña los sinusoides de la médula ósea. Esto sugeriría que los únicos vasos disponibles luego del procedimiento de radioterapia son los vasos arteriolares del endostio los cuales se preservan y esto explicaría esta localización preferencial.

¿ Existe entonces un nicho vascular mas que un nicho osteoblástico? 

Veremos la evidencia en el siguiente post.

L. Enciso