Mecanismos moleculares de la eficacia de las nuevas terapias en mieloma múltiple

por: Humberto Martinez. Médico Internista. Residente de Hematología. Universidad Nacional de Colombia

La Dra. Giada Bianchi e Irene M. Ghobrial del departamento de Medicina Interna de la clínica Mayo y departamento de Oncología médica del instituto Dana-Farber de la escuela de medicina de Harvard presentan una excelente revisión de los mecanismos moleculares de las nuevas terapia en mieloma
El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más frecuente, siendo el 10% de todos ellos. Actualmente se considera incurable y es responsable del 2% de las muertes por cáncer. A pesar de lo anterior, y debido a la introducción de nuevas moléculas como el Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida la supervivencia global en mieloma ha aumentado desde 2 a 3 años hasta 7 a 8 en las últimas décadas. Paradójicamente el camino al uso de estas moléculas fue difícil en el entendido de que al usarlas superaron las expectativas en cuanto al control de la enfermedad. Lo anterior posiblemente sea debido al pobre entendimiento de la biología del mieloma múltiple.
El mieloma múltiple se caracteriza por unas respuestas mal-adaptativas que involucran el microambiente de la médula ósea el cual cumple el papel de servir de soporte para el crecimiento de las células tumorales, incrementar la supervivencia y posiblemente favorecer la resistencia a medicamentos.

A pesar de que se considera que las mutaciones genéticas determinantes para el desarrollo de la enfermedad se encuentran en las células plasmáticas diferenciadas, se conoce que estas mutaciones pueden iniciar tan temprano como en el estadio de célula pre B. Sin embargo se considera actualmente que el mieloma múltiple es la contraparte maligna de las células plasmáticas de vida larga. Estas últimas se caracterizan representar solo el 0.5% de las células mononucleares en la médula ósea y pueden permanecer en ella por décadas y son responsables de la memoria inmunológica.

Uno de los mecanismos que de forma importante están involucrados en la supervivencia de estas células tiene que ver con el mecanismo de respuesta a proteínas no plegadas. El mieloma se caracteriza por un incremento en la síntesis de proteínas y debido a la esta producción incrementada de proteínas se genera un mal plegamiento en el retículo endoplásmico que de no funcionar llevaría a la muerte de la célula. El mecanismo de respuesta a proteínas no plegadas es fundamental además para la diferenciación celular de los plasmocitos a través de la molécula conocida como XBP1 de splicing que en la actualidad es blanco terapéutico de estudio no solo en si misma sino en las moléculas que desencadenan su producción como el IRE 1 también conocido como ERN que es un sensor de estrés en el retículo endoplásmico. Estudios en modelos murinos demuestran que la delección inducible de XBP1 lleva a incremento de la apoptosis de células tumorales y paro en el ciclo celular, pero además aumento en la propensión a la senescencia.

Otro mecanismo importante como blanco terapéutico es de las chaperonas moleculares. Estas moléculas son importantes en la estabilización y soporte de los nuevos péptidos sintetizados para alcanzar las formas terciaria y cuaternaria generando en las células proteostasis. Inhibir estas chaperonas moleculares lleva a un estado de proteotoxicidad y este es un mecanismo especialmente atractivo en mieloma. Moléculas que intervienen en este mecanismo como la retaspimicina han tenido modesta actividad en estudios fase I siendo necesario en este sentido tener un mayor entendimiento de otros mecanismos posibles involucrados.

El sistema Ubiquitin-proteosoma es otro mecanismo molecular que se puede impactar en mieloma mútiple y de hecho existen moléculas ya en uso clínico que inhiben la actividad de este sistema y que en la clínica han tenido un impacto muy favorable en el incremento de la supervivencia de pacientes que padecen la enfermedad. El Bortezomib; aprobado en 2003 para enfermedad recaída y en primera línea en 2008; es un derivado del ácido borónico que tiene la capacidad de inhibir las unidades b5 y b1 del proteosoma de forma reversible, moléculas como el Carfilzomib lo hacen de forma irreversible y además lo hace en el Inmuno-proteosoma. Otros mecanismos que se han propuesto por los cuales el Bortezomib induce la apoptosis son la disrupción del microambiente de las células de mieloma y la estabilización del IKB en la vía del Factor nuclear Kappa Beta. Los mecanismos por los cuales se genera resistencia a Bortezomib son la disminución de la carga de proteínas poliubiquitinadas y el aumento de la actividad del proteosoma.

Más allá del proteosoma existen alternativas como los inhibidores de Histona desacetilasa (HDAC) particularmente la 6. A pesar de que regularmente se conocen como terapias que impactan en los mecanismos epigenéticos de la regulación de la expresión génica; en el mieloma su mecanismo principal se conoce que es el del bloqueo de la formación del agregosoma (aggresome en Inglés), que es un mecanismo determinante como escape molecular para limitar la acumulación de proteína poliubiquitinada y así de la proteotoxicidad. El Vorinostat y el Panobinostat son moléculas que evitan que se forme el agregosoma, este último con un ensayo clínico fase 3 en combinación con Bortezomib y dexametasona en mieloma múltiple refractario o recaído.

Hay datos controversiales en cuanto a que la autofagia que puede ser un mecanismo de doble comportamiento, uno proteolítico y otro de muerte celular, sugiriendo que su inhibición o inducción pueden tener efecto anti mieloma. Varias moléculas han probado ser efectivas en el espectro de la inducción de la autofagia, un ejemplo es la Rapamicina a través de la inhibición de mTOR y el Bortezomib por sí mismo.

En la década pasada ha habido un entendimiento progresivo del papel del microambiente de la médula en la patogénesis del mieloma múltiple. El contacto de las células de mieloma; que se localizan en nichos especializados; con la matriz extracelular podría jugar un papel preponderante en la resistencia a los medicamentos. Para esto se requiere un eje CXCR4/CXCL12 intacto, esta última expresada constitutivamente en células de mieloma. El bloqueo de este eje por ejemplo con Plerixafor ha mostrado sensibilizar los plasmocitos tumorales a la quimioterapia en estudios preclínicos.

 

El mieloma múltiple se caracteriza por lesiones líticas óseas, fracturas patológicas e hipercalcemia. El remodelamiento óseo en mieloma está a favor de los osteoclastos y aún más por la actividad aumentada de RANK ligando. Estudios han mostrado que se podría impactar a través de bloquear la interacción maladaptativa de las células de mieloma con los osteoclastos, esto se logra con el uso de bifosfonatos particularmente el ácido zolendrónico que ha mostrado en modelos murinos actividad anti mieloma también con denosumab que bloquea a RANK ligando, el DKK1 que bloquea la vía Wnt beta catenina e inhibidores de CCR1 que se oponen a la acción de los osteoclastos, así como con osteoprotegerina.

El papel de la hipoxia ha fascinado a los científicos en los 50 años pasados con la idea de que se puede alcanzar el blanco dada la baja tensión de oxígeno de los tumores. Los factores inducibles por hipoxia llevan a cabo una compleja vía de señalización en respuesta a la baja tensión de oxígeno. La respuesta a esto es la neo-angiogenesis y la migración celular. La expresión de CXCR4 parece estar inducida por estos factores. Dadas estas observaciones hay un gran interés en inhibir estos factores para reducir el tráfico celular de células de mieloma. Hay estudios en este sentido en curso sobre todo en neoplasias sólidas.

El año 1999 marca un hecho histórico para los pacientes con mieloma. La Talidomida que es un medicamento teratogénico que se usó en el tratamiento de las náuseas en el embarazo fue introducido para el tratamiento del mieloma múltiple. Fue un hecho histórico para pacientes con mieloma múltiple a pesar de que produce neuropatía y TVP. Lenalidomida y pomalidomida con menores efectos en este sentido, tienen propiedades antiangiogénicas, inhibición de liberación de citoquinas, factores de crecimiento, caspasas, paro del ciclo celular y aumento de la actividad de NK y linfocitos T CD8. Lenalidomida muestra una gran actividad incluso en pacientes resistentes a Talidomida, tiene menos neuropatía y TVP pero mayor probabilidad de citopenias y de segundas neoplasias. En 2006 se aprobó para segunda línea y en un estudio muestra su efectividad en mantenimiento.

Los avances en la biotecnología y la ingeniería médica con un mejor entendimiento del sistema inmunológico han jugado un papel fundamental en el desarrollo de nuevos medicamentos. Varios blancos terapéuticos se han identificado (Por ejemplo CS1, CD38, CD40, CD74, CD70), varios de estos en estudios clínicos en desarrollo. Ejemplos de esto son el elotuzumab anti CS1, y daratumumab anti CD38. Así mismo se han desarrollado medicamentos con caracterización de pequeñas moléculas y cuyo mecanismo involucra el bloqueo de mTOR, moléculas como deptor que esta sobre expresado en las translocaciones clásicas de mal pronóstico de mieloma como t (11:14), t(6:14) y t(14:16) con feed back negativo sobre Pi3k/AKT.

 

En conclusión en las pasadas dos décadas se han dado importantes avances en el entendimiento del mieloma, especialmente en lo que tiene que ver con el microambiente. En el futuro se espera tener terapias más efectivas y menos tóxicas.

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